Ông quyết định lập nghiệp trở lại bằng nghề làm gạch ngói. Ông mần mò tìm hiểu kiến thức về nghề làm gạch ngói và sang Campuchia mua lại các máy móc thanh lý với giá rất rẻ. Cộng thêm các mối quan hệ cũ lúc còn làm nghề môi giới vật liệu xây dựng, ông lập xưởng sản xuất gạch ngói tại số nhà 321 Bến Bình Đông, Chợ Lớn. Để bán được sản phẩm, mỗi ngày ông đích thân đến từng ngôi nhà đang xây để chào hàng. Với sự siêng năng và uy tín trong làm ăn, chỉ hai năm sau, doanh thu của xưởng gạch ngói Đời Tân vượt lên dẫn đầu thị trường vật liệu xây dựng. Ông còn sang tận Pháp, đến Guillon Barthelemy để học hỏi công nghệ làm gạch ngói của người Pháp. Từ đó mẫu mã và chất lượng sản phẩm của ông chinh phục được hầu hết khách hàng, nơi nơi đều ưa chuộng. Hãng gạch ngói Đời Tân trở nên nổi tiếng khắp Nam Kỳ lục tỉnh, cung cấp cho thị trường từ Sài Gòn, miền Đông cho đến cả miền Tây Nam Bộ.

Nhờ sự thành công của Hãng gạch ngói Đời Tân, đầu thập niên 1950, ông mở rộng kinh doanh ra nhiều lĩnh vực khác và đều thành công, cả trong lĩnh vực xuất nhập khẩu và cạnh tranh luôn trong nhiều lĩnh vực với các doanh nghiệp nước ngoài.

Năm 1952, ông sang Hồng Công tìm thị trường chuyển ngân Sài Gòn – Paris – Hồng Công, đăng ký nhập cảng lưới đánh cá từ Nhật về Hồng Công sau đó từ Hồng Công xin giấy nhập khẩu về Sài Gòn, rồi xuất cảng gạo từ Sài Gòn sang Hồng Công, Singapore.

Năm 1953, ông lại mở công ty quảng cáo, cạnh tranh mạnh mẽ với Công ty quảng cáo AIP của người Pháp. Ông còn với tay sang lĩnh vực phim ảnh, lập Công ty Cửu Long Film, nhập phim từ Pháp về Việt – Campuchia – Lào rồi làm phụ đề cho thuê. Đến năm 1954, Hiệp định Genève được ký kết, người Pháp vội vã bán đồn điền để về Pháp, Nguyễn Tấn Đời bung tiền mua lại.

Năm 1955 – 1956, ông sang Campuchia đấu giá hội chợ và hùn vốn mở một công ty nhập khẩu xe đạp và máy móc nông ngư cụ đem về tiêu thụ tại miền Nam… Rồi ông cho nhập máy cày từ  Âu – Mỹ về miền Nam bán cho nông dân. Thậm chí ông còn xoay qua hoạt động trong lĩnh vực hải sản, với một loạt những chiếc tàu đông lạnh ngày đêm hoạt động ngoài khơi.

Vào những năm 1968, 1969, tại miền Nam phế liệu do quân đội Mỹ thải ra từ các căn cứ quân sự rất nhiều, chất cao như núi. Ông đấu thầu mua lại toàn bộ và ông cho nấu lại lấy đồng làm dây điện với nhãn hiệu Vidico.[1]

Cũng trong thời gian này, ông bắt đầu hoạt động trong lĩnh vực đầu tư xây cao ốc cho thuê, nổi danh với các cao ốc Mai Loan (125 phòng, số 16 Trương Định), Tân Lộc (90 phòng, số 177 – 179 Lê Thánh Tôn), Victoria (240 phòng, số 937 Trần Hưng Đạo), President (1.200 phòng, số 727 Trần Hưng Đạo), Đức Tân (số 491 Phan Thanh Giản), Prince (số 175 - 177 Phạm Ngũ Lão)... Các tòa cao ốc khá đồ sộ lúc đương thời, đều được cho thuê hết và đem lại cho ông những món lợi kếch xù.